Un circuito genético de diseño convierte a un microbio en un arma antitumoral en ratones

Una gran parte de la investigación contra el cáncer se basa en buscar pequeñas moléculas (candidatos a fármacos) que obstruyan los genes y proteínas mutantes del tumor. En el otro extremo del espectro está el planteamiento de utilizar bacterias completas, modificadas genéticamente para atacar a las células cancerosas. En un nuevo trabajo de este segundo tipo, los científicos han manipulado una cepa de salmonela para que se infiltre en tumores de ratón y, periódicamente, se autodestruya de forma coordinada liberando una sustancia antitumoral. El experimento ha funcionado bien en ratones, pero es solo un primer paso hacia su posible aplicación clínica.

El bioingeniero Jeff Hasty y sus colegas de la Universidad de California en San Diego y el MIT (Massachusetts Institute of Technology, en Boston) se han apoyado en un circuito genético artificial que han puesto a punto en los últimos años. Este circuito tiene una doble función: por un lado, funciona como un cronómetro, imponiendo un comportamiento periódico a la bacteria que lo acoge. Por otro, sincroniza a todas las bacterias de una población, en este caso para autodestruirse y liberar la sustancia antitumoral. Todo esto, desde luego, es más fácil de decir que de hacer. El presente trabajo es el quinto de una serie de artículos en Nature sobre el diseño del circuito.

Se han apoyado en un circuito genético artificial que funciona como un cronómetro, imponiendo un comportamiento periódico a la bacteria que lo acoge

Los siguientes dos párrafos pueden parecer un trabalenguas, pero dan una idea de los fundamentos del sistema. Una pequeña molécula llamada AHL, que se difunde libremente dentro y fuera de la bacteria, activa a una proteína que a su vez activa a tres genes: el primero sintetiza la sustancia antitumoral; el segundo, a alta concentración, destruye a la bacteria y libera todos sus contenidos; y el tercero sintetiza al propio activador original, AHL. Estos bucles autoalusivos, o de retroalimentación (positiva, en este caso), son el corazón de cualquier sistema complejo, artificial o natural.

El sistema funciona así: recuerda que AHL difunde libremente dentro y fuera de la bacteria. Cuando hay pocas bacterias en la población, casi todo este AHL se pierde en el medio, el circuito permanece inactivo y las bacterias siguen proliferando. Cuando las bacterias alcanzan una densidad crítica, sin embargo, el AHL se acumula dentro de las bacterias, el circuito se dispara y casi todas ellas se autodestruyen liberando la sustancia antitumoral en sincronía, a concentraciones muy altas. Las pocas bacterias que quedan vivas repiten el ciclo. Fin del trabalenguas.

Es posible que este tipo de poblaciones de bacterias que liberan fármacos de forma periódica y sincronizada puedan resultar útiles en otro tipo de enfermedades como la diabetes

“La idea de utilizar bacterias para luchar contra el cáncer ha estado circulando durante más de un siglo”, comenta Shibin Zhou, de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, o implicado en el trabajo. “En 1891, el cirujano William Coley infectó a pacientes con la bacteria Streptococcus en un intento de activar el sistema inmune para atacar el cáncer”. El resultado fue pobre, y tuvo complicaciones derivadas de la toxicidad de ese microorganismo. Ha sido solo en tiempos recientes que la idea ha resucitado, y actualmente hay varios modelos bacterianos en estudios experimentales.

La investigación está muy lejos de cualquier aplicación clínica concebible. “En esta investigación”, dice Zhou, “el tratamiento de los ratones con los microbios manipulados no destruyó el tumor; los tumores se encogieron durante 18 días, y después empezaron a crecer de nuevo. Un enfoque terapéutico requeriría, muy probablemente, notables mejoras de las bacterias modificadas, o utilizar bacterias en combinación con inmunoterapia o con otros agentes anticancerosos más potentes”.

Es posible, por otro lado, que este tipo de poblaciones de bacterias que liberan fármacos de forma periódica y sincronizada puedan resultar útiles en otro tipo de enfermedades como la diabetes, la hipertensión u otras dolencias que requieran una administración periódica de medicamentos. Sea como fuere, la nueva disciplina de la biología sintética está empezando a abrirse camino en el duro mundo de la investigación biomédica.

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